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O JOGO SE PASSA EM 2005, ENTRE RESIDENT EVIL 4 E RESIDENT EVIL 5. A HISTÓRIA RETRATA OS ACONTECIMENTOS LOGO APÓS A FUNDAÇÃO DO “BIOTERRORISM SECURITY ASSESSMENT ALLIANCE” (BSAA), UM GRUPO ANTITERRORISTA INTRODUZIDO EM RESIDENT EVIL 5. A HISTÓRIA GIRA EM TORNO DOS CO-FUNDADORES DA BSAA: JILL VALENTINE E CHRIS REDFIELD, PROTAGONISTAS DO PRIMEIRO RESIDENT EVIL. CHRIS E SUA PARCEIRA JESSICA DESAPARECERAM, E JILL É DESPACHADA PARA UM NAVIO DE CRUZEIRO NO MAR MEDITERRÂNEO PARA INVESTIGAR O SEU PARADEIRO.